苯并噻吩在药物中的应用

含硫杂环为药物化学的有效研究铺平了道路。在含硫杂环化合物中，苯并噻吩及其衍生物是研究热点。因为这些候选化合物与许多具有已知治疗潜力的天然和合成分子具有结构相似性，有利于在药物研发中产生新的有效分子。苯并噻吩支架是药物发现的优势结构之一，具有多种生物活性，可以起到抗微生物、抗癌、抗炎、抗氧化、抗结核、抗糖尿病、抗惊厥剂等作用。此外，许多苯并噻吩类化合物作为临床药物具有高疗效, 已广泛用于治疗各种类型的疾病。这都促进了苯并噻吩药物的快速发展^[1]。

我们使用药渡数据库进行苯并噻吩结构的子结构检索，共得到37个临床阶段及以上的化合物（如下图所示）。其中包括5个上市药物，6个临床三期药物，14个临床二期药物，12个临床一期药物。以下我们按照药物的研发阶段对该部分药物进行一一展示。

1上市药物

目前上市的以苯并噻吩为药效基团的药物有5个，分别是2015年上市的治疗精神分裂症和重度抑郁症的Brexpiprazole(布瑞哌唑)，2014年上市的治疗Ⅱ型糖尿病的Ipragliflozin L-Proline(伊格列净L-脯氨酸盐)，2003年上市的治疗皮肤感染和脚藓的抗真菌药Sertaconazole Nitrate(硝酸舍他康唑)，1997年上市的治疗绝经后骨质疏松症的Raloxifene Hydrochloride(盐酸雷洛昔芬)，1996年上市的治疗哮喘的Zileuton(齐留通)。

Brexpiprazole(布瑞哌唑)由丹麦灵北制药和日本大冢制药株式会社共同研发。美国食品药品管理局(FDA)于2015年7月10日批准依匹哌唑上市，后于2018年1月19日获日本医药品医疗器械综合机构批准上市。用于治疗成人精神分裂症(schizophrenia)与重度抑郁症(major depressive disorder，MDD)的辅助治疗。商品名为Rexuhi@。成人精神分裂症是慢性致残性脑神经变性疾病，涉及感知、思维、情感和行为等多方面的障碍及精神活动的不协调。MDD也是常见的脑精神障碍性疾病，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，严重者可导致持续的悲伤、挫折感或愤怒，并有自杀念头和行为，多数病例有反复发作倾向^[2]。

IpragliflozinL-Proline (伊格列净L-脯氨酸盐)是一种新型、强效、高选择性的SGLT2抑制剂，由日本Astellas和Kotobuki发现的，安斯泰来、Kotobuki和默沙东共同开发并于2014年1月在日本获得新药批准，是日本首个获批的SGLT2抑制剂类药物。近年来多项临床试验表明，Ipragliflozin不论是单独使用还是与其他降糖药联合应用，均能降低糖化血红蛋白(HbAlc)、空腹血糖(FPG)和体质量。同时，因其不依赖胰岛素分泌的作用机制，发生低血糖的风险较低，患者安全性和耐受性较好，在临床上具有良好的使用前景^[3]。

硝酸舍他康唑(sertaconazole)是一种新型、广谱、高效的外用唑类抗真菌药。硝酸舍他康唑对真菌细胞壁有两种主要的影响。一方面，它结构中加入了独特的亲脂性苯并噻吩环结构，提高了其皮肤角质层的穿透能力，但没有系统吸收。该结构与色氨酸中的吲哚环相似，利用真菌对色氨酸的需要，硝酸舍他康唑可以置换色氨酸，导致真菌细胞膜上出现通道和微孔，影响真菌细胞膜通透性。另一方面，同其他咪唑类抗真菌药一样，硝酸舍他康唑通过抑制真菌细胞壁麦角固醇的合成而产生抗真菌作用。二者共同作用的结果使得细胞内物质泄露，如三磷酸腺苷及其他对真菌存活非常重要的物质大量流失，迅速引起真菌细胞死亡。和其他类咪唑相比，其增加了对曲霉菌、皮肤癣菌、革兰阳性细菌的抗菌能力^[4]。

骨质疏松是绝经后妇女的一种常见疾病，是由于各种原因引起骨矿物质密度减低，骨结构和功能改变，使骨折发生率增高的代谢性骨病。临床上分为原发性和继发性骨质疏松两大类。骨质疏松多发生于绝经后5-10年的妇女。该病发病率现已跃居世界常见多发性疾病的第7位。雌激素水平下降是绝经后妇女患该疾病的主要原因。雷洛昔芬(Raloxifene)是一种选择性雌激素受体调节剂，为人工合成的非类固醇类苯并噻吩衍生物^[5]。

雷洛昔芬(raloxifene)是第一个被美国FDA批准用于抗骨质疏松的苯并噻吩类化合物，6-OH部位是ER结合区，与E2相比，相对亲和力0.34，六氢吡啶侧链为抗雌激素区域，侧链的结构及方向决定雷洛昔芬的组织选择性^[6]。

哮喘是一种慢性气道疾病，其特点为不同程度的可逆性气道阻塞和气道对于各种生理因素及药物的高反应性。临床上常用β受体激动剂、茶碱等药物，扩张支气管，能缓解哮喘症状，但不能阻断哮喘的反复发作，且长期应用可能出现耐受性，用高剂量时也有较大的副作用，近年来的研究，使人们认识到气道的慢性炎症是哮喘发作的根本原因，因此，抗炎治疗成为哮喘治疗的重要选择，最近研制和开发的白三烯（LTS）抑制剂同时具有气道抗炎活性和支气管扩张作用，副作用少，使用方便，长期应用可预防和治疗哮喘发作，改善哮喘患者的肺功能，为哮喘病的综合治疗提供了又一安全有效的新方法。

Zileuton（齐留通）是用于哮喘治疗的第一个LTS合成抑制剂，由雅培制药（Abbott）和意大利Chiesi联合研发，并于1996年被FDA批准在美国上市，商品名为Zyflo^®，其作用主要是选择性抑制5-Lo，从而抑制LTS的生物合成，而对血栓素（TXA2）无影响，齐留通在临床上对哮喘显示出良好的治疗价值^[7]。

2临床三期药物

目前处于临床三期的以苯并噻吩为药效基团的药物有6个，两个在进行中，4个已经终止。这六个药物从治疗领域来看，有2个抗肿瘤药物分别为拜耳生产的，主要用于治疗尿生殖系统癌症的Rogaratinib。该药物目前在进一步研发中，礼来研发的用于治疗绝经后妇女的乳腺癌和骨质疏松症的Arzoxifene Hydrochloride，该研究已经于2009年终止。2个内分泌和代谢系统药物分别是由益普生和艾尔建开发的用于治疗糖尿病性胃轻瘫的Relamorelin，该研究尚在进行中，罗氏开发的用于治疗2型糖尿病的Aleglitazar，此项研究由于安全性与疗效问题已被终止。神经系统药物1个Encenicline Hydrochloride，它曾被用于治疗阿尔兹海默症和精神分裂症相关的认知障碍，然而已由于胃肠副作用被FDA叫停。消化系统类药物1个，为Ibodutant。它是由Menarini研发，曾被用于治疗伴有腹泻的肠易激综合征的，但该研究目前也已经终止。

自1983年以来，市场上没有一种经FDA批准用于治疗胃轻瘫的药物。Relamorelin将有可能为糖尿病胃轻瘫患者提供一个急需的机会，以减轻疾病症状，改善生存质量。目前Relamorelin治疗糖尿病性胃轻瘫正在进行临床三期试验。此外，Relamorelin治疗便秘和胃肠疾病的临床二期研究也在进行中^[8]。

Rogaratinib是拜耳开发的一款高效和选择性的FGFR抑制剂，在前期的临床试验中都很好的表现出了其抗癌活性。Rogaratinib目前处于治疗尿生殖系统癌症的临床二/三期，治疗实体瘤的临床一期以及治疗乳腺癌的临床前试验阶段^[9]。

除Relamorelin和Rogaratinib之外，目前还有4个处于临床三期以苯并噻吩为药效基团的药物，Arzoxifene Hydrochloride、Encenicline Hydrochloride、Ibodutant和Aleglitazar。不过这四个药物已因各种原因终止试验。

3临床二期

以苯并噻吩为药效基团的临床一期和二期药物占了临床及以上药物的70%，目前处于临床二期的以苯并噻吩为药效基团的14个药物，尚在进行中的有3个药物，无进展的有2个药物，终止的有9个药物。

在进行中的药物有Arasertaconazole Nitrate、Edonerpic maleate和S-44819。Arasertaconazole Nitrate是R型硝酸舍他康唑，二者靶点均为CYP51，是抗感染药物。硝酸舍他康唑是Valeant开发的治疗皮肤感染和脚癣的药物，已经于2003年上市。Arasertaconazole Nitrate是菲尔若开发的治疗阴道念珠菌感染，目前处于临床二期试验阶段。Edonerpicmaleate是由富山化学与Fujifilm group共同研发的用于治疗阿尔茨海默病，目前在临床二期研究中。S-44819是由Servier、埃森大学附属医院和伯尔尼大学开发的一种5-γ-氨基丁酸受体（GABAAR）拮抗剂，目前处于治疗中风的临床二期试验阶段。

无进展的两个药物分别为Aerie Pharmaceuticals开发的用于治疗青光眼的AR-102以及Galapagos开发的用于治疗溃疡性结肠炎和炎症性肠病的GLPG-0974。

已经终止的有罗氏开发的治疗2型糖尿病的Edaglitazone，旭化成开发的治疗焦虑症的AP-521，辉瑞开发的作为麻醉剂的RSD-921，治疗缺血性心脏病, 过敏性鼻炎和哮喘的CI-959和治疗2型糖尿病的Ertiprotafib，阿克苏诺贝尔开发的治疗心力衰竭的，默沙东开发的治疗心力衰竭的ORG-9731，盐野义开发的治疗支气管哮喘的S-5751以及富山化学开发的治疗阿尔茨海默病的T-588均因为各种原因已经终止了临床二期试验。

4临床一期

目前处于临床一期的以苯并噻吩为药效基团的药物有12个，其中精神和神经类药物就占了6个。这12个药物中尚在进行中的有2个，无进展的2个，终止的8个药物。[18F]ASEM是由约翰·霍普金斯大学医学院和乔治城大学研发的一种18F标记、高亲和力和选择性的α7-nAChR PET放射性配体，具有成像特性，可用于诊断精神障碍类疾病。该项研究目前仍在进行中。另一个处在临床一期进行中的以苯并噻吩为药效基团的药物是诺华开发的治疗乳腺癌的LSZ-102。LSZ-102是一种有效的ERα拮抗剂和降解剂。目前正在I/Ib试验中^[10]。

6个处于临床一期的以苯并噻吩为药效基团的药物中，精神及神经类药物有强生研发的治疗癫痫的JNJ-26990990、Neurocrine Biosciences开发的治疗失眠症的NBI-75043、拜耳开发的治疗抑郁症的Tiflucarbinelactate、葛兰素史克开发的治疗精神分裂症和阿尔茨海默病的SB-271046、赛诺菲开发的治疗精神分裂症的AVE-5997以及田边三菱制药开发的治疗精神分裂症的Y-931。除了JNJ-26990990暂时无进展外，其余5个药物均已终止了其临床一期试验。

除上述药物外，目前处于临床一期的以苯并噻吩为药效基团的药物还有默沙东开发的治疗风湿性疾病的L-652343、高露洁-棕榄和Abeona Therapeutics联合开发的治疗高钙血症, 变形性骨炎和绝经后骨质疏松症的CP-2569。默沙东开发的用于避孕的Org-30850和Chiesi开发的用于治疗炎症和哮喘的R-zileuton。

具有独特的亲脂性的苯并噻吩环，经过取代之后，可以衍生治疗多种疾病的药物。在新药研发过程中，通过将苯并噻吩衍生物作为先导化合物，合成具有药理活性的新型药物分子，对目前的医药研发创新具有非常重要的意义。

参考文献：

[1] KeriRS, Chand K, Budagumpi S and etc. An overview of benzo[b]thiophene-basedmedicinal chemistry. Eur. J. Med. Chem. 2017, 138, 1002-1033.

[2] 陈本川. 治疗精神分裂症与重度抑郁症辅助用药——依匹哌唑（Brexpiprazole）. 2016, 1, I0003-I0006.

[3] 董丽梅, 罗宏丽, 王国俊. Ipragliflozin治疗2型糖尿病的Meta分析.《重庆医学》. 2017, 29, 4101-4107.

[4] 孙玉鲁, 张锐利, 苏芳. 硝酸舍他康唑的临床应用研究进展.《中国真菌学杂志》. 2015, 4, 252-256.

[5] 相洪琴, 许培扬. 骨质疏松的预防和治疗.《国外医学情报》. 2003, 5, 8-11.

[6] 周倩, 刘晓瑷. 选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬的临床研究进展.《国外医学：计划生育分册》. 2004, 3, 140-143.

[7] 徐平和王东风. 白三烯抑制剂在哮喘治疗中的进展. 中国现代应用药学杂志. 1999, 16(6), 5-7.

[8] 新浪新闻. http://med.sina.com/article_detail_100_1_13595.html.

[9] 药渡数据. https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index.

[10]Tria, George S., Abrams, Tinya., etc. Discovery of LSZ102, a potent, orallybioavailable selective estrogen receptor degrader (SERD) for the treatment ofestrogen receptor positive breast cancer. J. Med. Chem. 2018, 61, 2837 - 2864.

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